우리는 해가 뜨는 아침에 일어나서 저녁까지 활동을 하고, 밤이 되면 자연스레 졸음이 몰려오거나, 다음날을 위해 잠을 청하게 된다.

깨어있는 동안에는 매일 비슷한 시간에 식사를 한다. 이러한 익숙한 생활방식 안에는 하루 단위의 생체리듬이 존재하며, 생체시계의 조절을 받는다.

현대사회에 접어들면서 인공조명, PC와 스마트폰 같은 문명이기와 산업화와 함께 나타난 교대 근무제, 해외여행에 의한 시차증후군 등이 자연스러운 수면-각성 주기의 교란을 일으키고, 수면장애 및 일주기 리듬 교란에 기인하는 각종 2차 질환을 급증시키고 있다.

생체시계와 질병

생체시계가 생리, 대사, 행동 전반을 조절하는 범용적인 조절 기구이기 때문에 일주기 리듬의 교란은 수면장애 및 피로증후군뿐 아니라, 비만, 당뇨 등의 대사질환, 심혈관 질환, 각종 종양, 류마티스, 치매, 정신장애 등 매우 광범위한 질환들의 주요 요인으로 꼽히고 있다.

실제로 스튜어디스나 간호사와 같은 교대 근무자들의 당뇨병이나 유방암의 발병률이 일반인에 비해 월등히 높다는 역학조사 보고가 있으며, 2009년 세계보건기구에 의해 일주기 리듬교란이 암과 대사질환 발병의 주요 위험 요인이 될 수 있다는 점이 공인되었다.

다양한 질병의 발병 과정과 증상에서 일주기 생체시계의 기능이상이 관여한다는 사실이 알려지면서 일주기 생체시계의 활성제어 연구가 각광을 받고 있으며, 일주기 생체시계 활성제어 약물은 신약시장에서는 “삶의 질 향상형 치료제”의 대표적인 예로서 가파른 성장세를 보이고 있다.

일주기 생체리듬과 분자 생체시계

생물체는 지구자전에 의해서 발생하는 24시간의 주기를 가지고 발생하는 낮과 밤, 온도 높, 낮음의 반복적인 외부환경의 변화에 대응하여 생체시계를 발달시켜 왔다. 생체시계는 몸 속 생리활성이 적절한 시기에 일어나도록 해주며, 외부환경의 변화를 미리 예측, 대비하도록 해준다.

생체시계는 크게 2가지 부분으로 나뉜다.

뇌 시상하부(hypothalamus)의 시교차상액(suprachiasmatic nucleus)에 존재하는 central clock 과 몸 속 다양한 말초조직에 존재하는 peripheral clock이다. Central clock은 환경으로부터의 일주기 정보를 모아 기준 위상을 정립하고, 다양한 peripheral clock들의 일주기 위상을 자신에게 맞추게 함으로써, 외부환경 정보를 전달한다. 또한, peripheral clock은 독자적으로 외부 또는 내부 신호에 의해서 반응할 수 있다.

생체시계는 분자수준에서는 특정 생체시계 단백질들의 전사-번역 피드백 루프(Transcription-Translation Loop, TTL)을 통해 일주기 리듬을 생성한다.

생체시계 주요 단백질인 Clock과 Bmal1, Per와 Cry 단백질의 전사-번역 음성되먹임고리구조를 통해 주기적인 리듬을 형성하게 된다.

이들은 하위 유전자의 일주기적 발현을 조절하고 이를 통해 생리, 대사, 행동의 일주기적인 리듬이 만들어낸다.

피부생체시계

피부세포인 각질세포, 멜라닌세포, 섬유모세포에도 독립적인 생체시계시스템이 존재한다.

피부생체시계는 피부 생리활성을 조절하는데, 피부세포증식 및 분화, 수화(hydration)과 수분손실(transepidermal water loss, TEWL), 모세혈관혈류, 피지생성, 온도, 표면 pH, 주름형성이 일주기리듬을 보인다.

예를 들어, 피부세포증식 및 분화는 일주기 리듬을 아래와 같이 보이게 된다. 피부세포 분화는 늦은 밤과 이른 아침 사이에 일어나고, UVB에 노출되기 쉬운 낮 시간대에는 DNA damage 보호 기작이 일어나며, 이어서 세포분열이 이루어진다.

이러한 일련의 과정들을 시간적으로 분리함으로써 유해한 환경, UV 로부터 피부를 보호하게 된다. 이러한 과정의 리듬이 깨지게 되면, 정확한 시간에 필요한 생리학적 반응을 일으키지 못하게 되면서, 피부의 항상성이 깨지고, 피부노화를 촉진하게 되며, 심각하게는 피부암을 유발 할 수 도 있다.

피부 생체시계는 일주기 교란을 일으키는 생활패턴에 의해서 붕괴될 수 있다.

해외여행에 의해 일주기 교란이 일어나면, central clock에 교란이 일어나고, 이는 피부 생체시계까지 영향을 준다.

이 때문에 해외여행에 의한 시차증후군으로 피부트러블이 발생하게 된다. 이 경우, 멜라토닌 섭취를 통해 시차증후군을 완화시켜 볼 수 있지만 부작용으로 사용을 꺼려하면서, 멜라토닌 수용체를 타켓으로 한 연구가 진행 중에 있다.

이처럼 central clock의 활성제어를 통한 피부 생체시계제어를 할 수 있는 소재탐색이 연구개발의 타켓이 될 수 있다.

한편, 피부 생체시계는 외부자극에 직접적으로 영향을 받을 수 있는데, UV 노출, 환경호르몬 노출 등의 외부 환경스트레스에 의해서 붕괴된다는 보고가 있다.

따라서, 유해환경으로부터 피부생체시계를 보호 및 활성제어를 하는 소재탐색이 연구개발의 타켓이 될 수 있다.

연구개발 진행사항

당사에서는 실시간으로 피부생체시계 모니터링 할 수 있는 측정법을 구축하였고, 이를 통해 매 시간마다 살아있는 세포에서 연속 5일 동안 생체시계 유전자의 활성을 측정할 수 있다.

이 측정법을 통해 생체시계 유전자의 활성을 제어하는 천연물질을 탐색 중에 있다.

24-hour cycle of human body and circadian clock functioning (wikipedia)

일주기 생체리듬 조절 시스템과 분자 생체시계

Human Epidermal Stem Cell Function Is Regulated by Circadian Oscillations